Le cellule amacrine Lgr5 possono rigenerare la retina
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 14 novembre 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La retina dei mammiferi è la struttura fotorecettoriale più sofisticata che si conosca e la sua organizzazione polistratificata è un modello unico di architettura nervosa. Proprio questa qualità morfologica, accanto al grado altissimo di specializzazione funzionale dei suoi costituenti, ne fa una formazione neuroanatomica ritenuta stabile e perenne, come del resto sono i neuroni stessi del sistema nervoso centrale. Allo stato attuale delle conoscenze non si ritiene, infatti, che la retina dell’organismo adulto abbia la capacità di rigenerare alcuna delle sue cellule.
Un nuovo studio di Chen e colleghi, dopo aver riscontrato un marker di cellule staminali dell’adulto di recente identificazione in una popolazione di interneuroni di alta specializzazione retinica noti come cellule amacrine, ha ottenuto risultati che mostrano potenzialità straordinarie di tali cellule (Chen M., et al., Lgr5 amacrine cells posses regenerative potential in the retina of adult mice. Aging Cell 14 (4): 635-643, 2015).
La provenienza degli autori è
prevalentemente la seguente: Department of Neuroscience, and Center for
Neuroscience, University of Pittsburgh, UPMC Eye Center, Eye and Ear Institute,
Pittsburgh, PA (USA); Department of Ophthalmology and Visual Science Research
Center, Department of Microbiology and Molecular Genetics, University School of
Medicine, University of Pittsburgh PA (USA); Department of Bioengineering,
Swanson School of Engineering, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA (USA).
La retina, compresa fra la coroide e il corpo vitreo, costituisce la struttura neurosensoriale del globo oculare, ma può considerarsi un’area specializzata del cervello che deriva direttamente dal diencefalo per invaginazione delle due lamine della vescicola ottica: l’esterna che si differenza nell’epitelio pigmentato della retina e l’interna che si differenzia in un’architettura neurale composta da nove lamine. I tipi cellulari presenti nella retina sono vari e morfologicamente ben caratterizzati: le cellule dei fotorecettori o cellule dei coni e dei bastoncelli; i neuroni del primo ordine o cellule bipolari; i neuroni del secondo ordine o cellule gangliari; due classi principali di interneuroni, ossia le cellule orizzontali e le cellule amacrine; tre tipi di cellule gliali, ossia elementi radiali quali le cellule di Müller, e poi astrociti e microglia. A queste si aggiungono le cellule pigmentate della lamina epiteliale specializzata.
La retina è costituita da 10 lamine o strati così denominati:
1) Lamina 1: epitelio pigmentato della retina;
2) Lamina 2: strato dei coni e dei bastoncelli;
3) Lamina 3: membrana limitante esterna;
4) Lamina 4: strato nucleare esterno;
5) Lamina 5: strato plessiforme esterno;
6) Lamina 6: strato nucleare interno;
7) Lamina 7: strato plessiforme interno;
8) Lamina 8: strato delle cellule gangliari;
9) Lamina 9: strato delle fibre ottiche;
10) Lamina 10: membrana limitante interna.
Le cellule amacrine, già caratterizzate fisiologicamente negli anni Settanta per un ruolo nella regolazione del contrasto nelle immagini rilevate dalla retina, sono un insieme non omogeneo di interneuroni inibitori che occupa lo strato nucleare interno della struttura neuroretinica. Queste cellule mancano del tipico neurite delle cellule nervose, ma i loro dendriti funzionano anche da assoni, formando sinapsi, sia come strutture trasmissive che come strutture recettive. Le giunzioni descritte sono formate principalmente con gli assoni delle cellule bipolari, i dendriti delle cellule gangliari e processi di altre cellule amacrine. Con le cellule bipolari, dalle quali ricevono molti terminali assonici, alcune cellule amacrine formano sinapsi elettriche. Sono state distinte varie classi in relazione ai ruoli che svolgono nei processi visivi: ad esempio, le amacrine II sono essenziali per la funzione dei bastoncelli; altre sembrano importanti per la modulazione dei segnali fotorecettivi, intervenendo nel mantenimento del colore, della luminosità e del contrasto al mutare delle condizioni di illuminazione durante il giorno; altre ancora intervengono nei processi di analisi dell’immagine svolti dalla retina, come il rilievo della direzione del movimento.
All’interno delle cellule amacrine mature, la canonica via Wnt risulta altamente attiva, ma quale sia il suo ruolo non è noto.
Nel complesso recettoriale Wnt, di recente è stato identificato, quale costituente, un recettore ricco di ripetizioni di residui di leucina: Lgr5 (leucine rich repeat containing G-protein receptor 5). Prove sperimentali hanno dimostrato che Lgr5 potenzia la segnalazione della β-catenina, ma soprattutto è stato rilevato e dimostrato che in vari organi a struttura epiteliale Lgr5 contrassegna le cellule staminali presenti nei tessuti degli animali adulti.
L’espressione del gene di questa molecola recettoriale che fa parte del complesso Wnt è stata indagata mediante topi transgenici reporter Lgr5-eGFP-IRES-CreER. Nell’occhio di topi adulti, è risultato che il gene era espresso esclusivamente nelle cellule interneuroniche amacrine che segnalano mediante l’amminoacido inibitore glicina, decisamente raro come neurotrasmettitore rispetto all’ubiquitario GABA che caratterizza la massima parte degli interneuroni dell’encefalo[1].
Questi esperimenti hanno consentito di identificare in elementi post-mitotici il recettore Lgr5. Le cellule amacrine sono state così la prima linea cellulare neuronica non staminale nella quale è stata dimostrata l’espressione di questo recettore.
Per approfondire la conoscenza della ricerca che ha preceduto e reso possibile lo studio qui recensito, si consiglia la lettura di una rassegna pubblicata lo scorso anno[2].
Chen e colleghi con i loro esperimenti hanno confermato il dato dell’espressione di Lgr5 nella retina del topo adulto. La sperimentazione ha dimostrato che le cellule positive al recettore, Lgr5(+), sono generate nelle fasi tardive dello sviluppo embrionario della retina, e presentano tutte le proprietà distintive delle cellule interneuroniche amacrine pienamente differenziate. Cionondimeno, le cellule amacrine Lgr5(+) contribuiscono alla generazione di nuove cellule retiniche dopo la nascita, nell’età adulta.
La sperimentazione ha dimostrato che la produzione di nuove cellule retiniche da parte delle cellule amacrine Lgr5(+) comincia nel periodo iniziale dell’età adulta e prosegue durante la vita dell’animale con l’avanzare dell’età. Le nuove cellule generate includono sia neuroni retinici sia elementi gliali come le cellule di Müller.
L’insieme dei risultati emersi da questo studio, per il cui dettaglio si rinvia alla lettura del testo integrale dell’articolo originale, indicano chiaramente che la sofisticata struttura fotorecettoriale dei mammiferi non è priva di capacità rigenerative come si è a lungo ritenuto, ma possiede nelle cellule amacrine Lgr5(+) una fonte interna ed autonoma di nuovi elementi neuronici e gliali, verosimilmente destinati a sostituire le cellule danneggiate e invecchiate.
La scoperta di queste cellule e della loro funzione suggerisce un’idea molto più dinamica della retina, quale organo di alta specializzazione recettoriale che potrebbe garantire i suoi alti standard di prestazione proprio grazie al ricambio di elementi cellulari.
La questione più rilevante sollevata da queste cellule amacrine rigeneranti riguarda la reale possibilità di sfruttare le loro proprietà a fini terapeutici. Le malattie degenerative della retina, nonostante i notevoli progressi compiuti in questo campo, continuano a costituire una grave minaccia per l’integrità visiva ed una dura sfida per la medicina.
Non si può certo impedire ai ricercatori che hanno ottenuto questi importanti risultati di auspicare una traduzione di quanto acquisito in applicazione terapeutica, ma, come è accaduto per gli entusiasmi suscitati dalla scoperta della neurogenesi nel cervello adulto poi sopiti dalle difficoltà, anche in questo caso la comprensione di tutti i meccanismi che regolano questa attività rigenerativa in condizioni fisiologiche - conoscenza necessaria per concepire strategie terapeutiche efficaci - rappresenta una vera e propria montagna da scalare.
L’autrice della nota ringrazia il
professor Rossi per la consulenza neuroanatomica e la dottoressa Isabella
Floriani per la stesura del testo in italiano. Inoltre, invita alla lettura
delle “note” di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] La glicina, il cui ruolo di neurotrasmettitore è stato ipotizzato già nel 1965, è un mediatore inibitorio concentrato soprattutto negli interneuroni glicinergici del midollo spinale e del tronco encefalico, dove ha un’importanza cruciale nella regolazione inibitoria dei neuroni motori.
[2] Sukhdeo K., et al. The Lgr5 transgene is expressed specifically in glycinergic amacrine cells in the mouse retina. Exp Eye Res. 119: 106-110, Feb. 2014. L’articolo include anche il resoconto di un lavoro condotto che ha visto la collaborazione della Cleveland Clinic (Dipartimento di Cellule Staminali e Medicina Rigenerativa) con l’Istituto di Genetica della Harvard University di Boston.